지역의약품안전센터, 인과성 평가 '가능성 높음'
JAK억제제 심장질환 발생 위험 증가…치료제 시장 ‘적신호’
류마티스 관절염의 통증을 완화하는데 사용되는 ‘멜록시캄’ 성분 약제 복용 후 혈중 칼륨 농도가 증가하는 이상사례가 발생해 주의가 요구된다.
멜록시캄이라는 약물은 진통, 항염증, 비스테로이드성 항염증 약물군에 속하는 약물이다. 류마티스 관절염이나 골관절염과 같은 질병과 관련된 통증을 완화하고, 염증을 치료하는데 주로 사용된다. 열이 있을 때 처방하는 약이기도 하다.
◇70세 남성 ‘멜록시캄’ 복용 후 혈중 칼륨 농도 증가하는 부작용 발생
대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 따르면 통풍과 관절염을 앓고 있던 70세 남성 환자는 통풍 치료를 위해 2011년 5월부터 매일 알로푸리놀100mg 2정을 복용해왔다.
또한 환자는 관절염으로 인한 통증 치료를 위해 2017년에 멜록시캄7.5mg을 3개월 정도 복용했으며 2018년 12월부터는 ▲알로푸리놀100mg ▲디아세레인50mg ▲트리메부틴150mg ▲레바미피드100mg ▲위령선 ▲괄루근 ▲하고초 등을 매일 복용했다.
그러나 이 환자는 최근 혈중 칼륨 수치가 증가하는 이상사례를 겪어 멜록시캄을 통증이 있을때만 복용하도록 처방 변경하는 조치가 내려졌다.
지역의약품안전센터는 인과성 평가를 '가능성 높음(probable)'으로 판단했다.
구체적으로 ▲약물 투여와 이상사례 발생의 선후관계가 있음 ▲병용약물 단독으로 유해사례를 설명할 수 없음 ▲비약물요인으로 이상사례가 설명되지 않음 ▲허가사항에 반영 등 이유다.
지역의약품안전센터는 “멜록시캄 복용 후 수분 저류, 고칼륨혈증, 드물게 급성 신부전, 소변량의 감소, 빈뇨, 비뇨기 감염, 간질성신염 등이 나타날 수 있다”고 설명했다.
‘멜록시캄’은 oxicam 유도체 계열의 NSAIDs로서 통증과 운동실조를 수반하는 골관절염(퇴행성관절염)의 급성악화 시 단기간의 증상치료, 류마티스관절염 및 강직척추염의 증상치료에 사용되는 약물이다.
이 약을 비롯한 NSAIDs 약물은 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다.
NSAIDs는 칼륨, 나트륨 및 수분의 저류를 유도해 복용하는 환자에게서 체액 저류 및 부종이 나타날 수 있으며 심부전을 악화시킬 수 있으므로 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.
특히 당뇨병 환자 또는 혈중 칼륨 농도를 증가시키는 약물과 병용투여시 고칼륨혈증이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 칼륨 수치의 정기적인 관찰이 필요하다.
멜록시캄은 1977년에 개발돼 우리나라에서는 2009년, 미국에서는 2000년에 허가를 받은 약물이다. 사이클로옥시게나제(이하 COX)-1보다 COX-2를 저해하는 편이며 특히 최소 치료 농도에서 COX-2에 더욱 선택성을 나타낸다. 국내 대표 품목은 한국베링거인겔하임의 '모빅캡슐'이다.
해당 환자가 겪은 고칼륨혈증이란 혈중 칼륨 농도가 정상(3.5-5.0mEq/L) 이상으로 과도하게 상승해 5.5mEq/L 이상이 된 상태를 의미한다. 임상적으로는 6.0mEq/L를 기준으로 보는 경우도 있다.
고칼륨혈증은 NSAIDs에 의해 발생하는 신장 합병증 중 하나의 형태로 나타날 수 있다. NSAID는 코로나19 환자들뿐 아니라 통증 및 염증 완화를 위해 다양하게 사용되는 약물이다. 이부프로펜은 해열∙소염 진통뿐 아니라 여드름 치료에 이르기까지 폭넓게 사용되는 약물이다. 널리 알려진 해열∙소염 진통제이자 혈전 예방약으로 쓰이는 아스피린도 NSAID의 한 종류다.
프로스타글란딘은 신장에서의 레닌 생성을 자극해 알도스테론 합성에 영향을 미치는데 NSAIDs는 신장의 프로스타글란딘(특히 PGE2와 PGI2) 합성을 저해하므로 칼륨 항상성이 깨질 수 있다.
또한 프로스타글란딘은 높은 전도도를 가진, 개방된 칼륨 채널의 수를 증가시키고 칼륨 배출을 촉진하는데 NSAIDs에 의해 개방된 칼륨 채널이 감소돼 신장에서의 칼륨 분비가 저해된다. NSAIDs에 의해 신장의 칼륨 배출이 감소해 고칼륨혈증이 나타나는 현상은 인도메타신(indomethacin)에서 처음 발견됐다.
저레닌성 저알도스테론증(hyporeninemic hypoaldosteronism)이 있는 환자와 칼륨 보존성 이뇨제 및 ACEI 등의 약물을 복용하고 있는 환자의 경우 NSAIDs를 사용하면 고칼륨혈증 위험이 증가한다.
미국에서는 입원 환자의 1~10%가 고칼륨혈증을 경험하며 지역 기준(community based)으로 보았을 때에는 정확한 유병률을 알 수 없다. 다만 만성 신장 질환자, 신장의 칼륨 배출 능력이 감소한 환자 등에서 고칼륨혈증이 나타날 수 있으며, 이러한 환자들에게서 질병에 의한 스트레스, 탈수, 칼륨 항상성에 영향을 줄 수 있는 약물 복용 등에 의해 급성으로 고칼륨혈증이 나타날 수 있다.
특히 NSAIDs는 프로스타글란딘 생성을 감소시키므로 신장의 구심성 세동맥(afferent arteriolar) 혈류가 감소하며 레닌과 알도스테론 분비가 저해되고 칼륨 배출이 감소한다.
◇류마티스 관절염 치료제 시장 ‘적신호’
‘멜록시캄’ 적응증과 성분은 다르지만 류마티스 관절염 치료에 사용되는 ‘토파시티닙’, ‘바리시티닙’, ‘유파다시티닙’ 3개 성분 제제에도 적신호가 켜졌다.
지난달 식품의약품안전처는 류마티스성 관절염 치료 등에 사용되는 ‘토파시티닙’, ‘바리시티닙’, ‘유파다시티닙’ 3개 성분 제제가 심장마비 등 중증 심장 관련 질환을 발생 위험을 증가시킬 수 있다는 내용의 ‘의약품 안전성 서한’을 배포한 바 있다.
토파시티닙 등 3개 성분 제제는 JAK 억제제로 관절염 또는 궤양성 대장염 등 만성 염증성 질환의 치료에 사용되는 약물이다.
대상품목은 ▲‘토파시티닙’의 경우 한국화이자제약 ‘젤잔즈정5mg’ 등 44개 업체, 48개 품목 ▲‘바리시티닙’은 한국릴리 ‘올루미언트정4mg’ 등 1개 업체, 2개 품목 ▲‘유파다시티닙’은 한국애브비 ‘린버크서방정15mg’ 등 1개 업체, 1개 품목 등이다.
미국 FDA 역시 JAK 억제제 기전이 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전, 사망 등 심장 관련 사건의 위험을 증가시킨다고 결론내리고 화이자의 '젤잔즈', 애브비의 '린버크', 릴리의 '올루미언트'에 블랙박스 경고를 추가하기로 결정했다.
JAK 억제제는 염증을 유발하는 효소인 야누스 키나제를 억제하는 약물로 궤양성 대장염 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 질환의 치료제로 사용됐다.
JAK억제제 시장은 약 300억원 규모로 추정되고 있으며 유비스트 기준 ‘젤잔즈’의 국내 처방액은 지난해 126억원, ‘올루미언트’ 53억원 등이다.
시장조사기관 얼라이드 마켓 리서치에 따르면 자가면역질환 치료제 시장에서 가장 크게 차지하고 있는 류마티스 관절염 치료제 시장은 2018년 기준 약 410억달러(약46조원) 규모로 전체 시장의 약 38% 이상을 차지했다. 매년 연평균 2.7%로 성장해 2025년에는 약 530억달러(약60조원)까지 성장할 것으로 예상된다.
류마티스성 관절염 치료 및 통증 완화에 사용되는 멜록시캄의 부작용과 JAK 억제제에 대해 부작용 및 안전성 관련 경고가 나옴에 따라 향후 류마티스 관절염 치료제 시장에 어떤 영향을 끼칠지 주목된다.
JAK억제제 심장질환 발생 위험 증가…치료제 시장 ‘적신호’
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| ▲ 류마티스 관절염의 통증을 완화하는데 사용되는 ‘멜록시캄’ 성분 약제 복용 후 혈중칼륨농도가 증가하는 이상사례가 발생해 주의가 요구된다. (사진=DB) |
류마티스 관절염의 통증을 완화하는데 사용되는 ‘멜록시캄’ 성분 약제 복용 후 혈중 칼륨 농도가 증가하는 이상사례가 발생해 주의가 요구된다.
멜록시캄이라는 약물은 진통, 항염증, 비스테로이드성 항염증 약물군에 속하는 약물이다. 류마티스 관절염이나 골관절염과 같은 질병과 관련된 통증을 완화하고, 염증을 치료하는데 주로 사용된다. 열이 있을 때 처방하는 약이기도 하다.
◇70세 남성 ‘멜록시캄’ 복용 후 혈중 칼륨 농도 증가하는 부작용 발생
대한약사회 환자안전약물관리본부 지역의약품안전센터에 따르면 통풍과 관절염을 앓고 있던 70세 남성 환자는 통풍 치료를 위해 2011년 5월부터 매일 알로푸리놀100mg 2정을 복용해왔다.
또한 환자는 관절염으로 인한 통증 치료를 위해 2017년에 멜록시캄7.5mg을 3개월 정도 복용했으며 2018년 12월부터는 ▲알로푸리놀100mg ▲디아세레인50mg ▲트리메부틴150mg ▲레바미피드100mg ▲위령선 ▲괄루근 ▲하고초 등을 매일 복용했다.
그러나 이 환자는 최근 혈중 칼륨 수치가 증가하는 이상사례를 겪어 멜록시캄을 통증이 있을때만 복용하도록 처방 변경하는 조치가 내려졌다.
지역의약품안전센터는 인과성 평가를 '가능성 높음(probable)'으로 판단했다.
구체적으로 ▲약물 투여와 이상사례 발생의 선후관계가 있음 ▲병용약물 단독으로 유해사례를 설명할 수 없음 ▲비약물요인으로 이상사례가 설명되지 않음 ▲허가사항에 반영 등 이유다.
지역의약품안전센터는 “멜록시캄 복용 후 수분 저류, 고칼륨혈증, 드물게 급성 신부전, 소변량의 감소, 빈뇨, 비뇨기 감염, 간질성신염 등이 나타날 수 있다”고 설명했다.
‘멜록시캄’은 oxicam 유도체 계열의 NSAIDs로서 통증과 운동실조를 수반하는 골관절염(퇴행성관절염)의 급성악화 시 단기간의 증상치료, 류마티스관절염 및 강직척추염의 증상치료에 사용되는 약물이다.
이 약을 비롯한 NSAIDs 약물은 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있다.
NSAIDs는 칼륨, 나트륨 및 수분의 저류를 유도해 복용하는 환자에게서 체액 저류 및 부종이 나타날 수 있으며 심부전을 악화시킬 수 있으므로 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.
특히 당뇨병 환자 또는 혈중 칼륨 농도를 증가시키는 약물과 병용투여시 고칼륨혈증이 나타날 수 있으므로 이러한 경우 칼륨 수치의 정기적인 관찰이 필요하다.
멜록시캄은 1977년에 개발돼 우리나라에서는 2009년, 미국에서는 2000년에 허가를 받은 약물이다. 사이클로옥시게나제(이하 COX)-1보다 COX-2를 저해하는 편이며 특히 최소 치료 농도에서 COX-2에 더욱 선택성을 나타낸다. 국내 대표 품목은 한국베링거인겔하임의 '모빅캡슐'이다.
해당 환자가 겪은 고칼륨혈증이란 혈중 칼륨 농도가 정상(3.5-5.0mEq/L) 이상으로 과도하게 상승해 5.5mEq/L 이상이 된 상태를 의미한다. 임상적으로는 6.0mEq/L를 기준으로 보는 경우도 있다.
고칼륨혈증은 NSAIDs에 의해 발생하는 신장 합병증 중 하나의 형태로 나타날 수 있다. NSAID는 코로나19 환자들뿐 아니라 통증 및 염증 완화를 위해 다양하게 사용되는 약물이다. 이부프로펜은 해열∙소염 진통뿐 아니라 여드름 치료에 이르기까지 폭넓게 사용되는 약물이다. 널리 알려진 해열∙소염 진통제이자 혈전 예방약으로 쓰이는 아스피린도 NSAID의 한 종류다.
프로스타글란딘은 신장에서의 레닌 생성을 자극해 알도스테론 합성에 영향을 미치는데 NSAIDs는 신장의 프로스타글란딘(특히 PGE2와 PGI2) 합성을 저해하므로 칼륨 항상성이 깨질 수 있다.
또한 프로스타글란딘은 높은 전도도를 가진, 개방된 칼륨 채널의 수를 증가시키고 칼륨 배출을 촉진하는데 NSAIDs에 의해 개방된 칼륨 채널이 감소돼 신장에서의 칼륨 분비가 저해된다. NSAIDs에 의해 신장의 칼륨 배출이 감소해 고칼륨혈증이 나타나는 현상은 인도메타신(indomethacin)에서 처음 발견됐다.
저레닌성 저알도스테론증(hyporeninemic hypoaldosteronism)이 있는 환자와 칼륨 보존성 이뇨제 및 ACEI 등의 약물을 복용하고 있는 환자의 경우 NSAIDs를 사용하면 고칼륨혈증 위험이 증가한다.
미국에서는 입원 환자의 1~10%가 고칼륨혈증을 경험하며 지역 기준(community based)으로 보았을 때에는 정확한 유병률을 알 수 없다. 다만 만성 신장 질환자, 신장의 칼륨 배출 능력이 감소한 환자 등에서 고칼륨혈증이 나타날 수 있으며, 이러한 환자들에게서 질병에 의한 스트레스, 탈수, 칼륨 항상성에 영향을 줄 수 있는 약물 복용 등에 의해 급성으로 고칼륨혈증이 나타날 수 있다.
특히 NSAIDs는 프로스타글란딘 생성을 감소시키므로 신장의 구심성 세동맥(afferent arteriolar) 혈류가 감소하며 레닌과 알도스테론 분비가 저해되고 칼륨 배출이 감소한다.
◇류마티스 관절염 치료제 시장 ‘적신호’
‘멜록시캄’ 적응증과 성분은 다르지만 류마티스 관절염 치료에 사용되는 ‘토파시티닙’, ‘바리시티닙’, ‘유파다시티닙’ 3개 성분 제제에도 적신호가 켜졌다.
지난달 식품의약품안전처는 류마티스성 관절염 치료 등에 사용되는 ‘토파시티닙’, ‘바리시티닙’, ‘유파다시티닙’ 3개 성분 제제가 심장마비 등 중증 심장 관련 질환을 발생 위험을 증가시킬 수 있다는 내용의 ‘의약품 안전성 서한’을 배포한 바 있다.
토파시티닙 등 3개 성분 제제는 JAK 억제제로 관절염 또는 궤양성 대장염 등 만성 염증성 질환의 치료에 사용되는 약물이다.
대상품목은 ▲‘토파시티닙’의 경우 한국화이자제약 ‘젤잔즈정5mg’ 등 44개 업체, 48개 품목 ▲‘바리시티닙’은 한국릴리 ‘올루미언트정4mg’ 등 1개 업체, 2개 품목 ▲‘유파다시티닙’은 한국애브비 ‘린버크서방정15mg’ 등 1개 업체, 1개 품목 등이다.
미국 FDA 역시 JAK 억제제 기전이 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전, 사망 등 심장 관련 사건의 위험을 증가시킨다고 결론내리고 화이자의 '젤잔즈', 애브비의 '린버크', 릴리의 '올루미언트'에 블랙박스 경고를 추가하기로 결정했다.
JAK 억제제는 염증을 유발하는 효소인 야누스 키나제를 억제하는 약물로 궤양성 대장염 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 질환의 치료제로 사용됐다.
JAK억제제 시장은 약 300억원 규모로 추정되고 있으며 유비스트 기준 ‘젤잔즈’의 국내 처방액은 지난해 126억원, ‘올루미언트’ 53억원 등이다.
시장조사기관 얼라이드 마켓 리서치에 따르면 자가면역질환 치료제 시장에서 가장 크게 차지하고 있는 류마티스 관절염 치료제 시장은 2018년 기준 약 410억달러(약46조원) 규모로 전체 시장의 약 38% 이상을 차지했다. 매년 연평균 2.7%로 성장해 2025년에는 약 530억달러(약60조원)까지 성장할 것으로 예상된다.
류마티스성 관절염 치료 및 통증 완화에 사용되는 멜록시캄의 부작용과 JAK 억제제에 대해 부작용 및 안전성 관련 경고가 나옴에 따라 향후 류마티스 관절염 치료제 시장에 어떤 영향을 끼칠지 주목된다.
메디컬투데이 이대현 (dleogus1019@mdtoday.co.kr)
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