비알코올성 지방간질환에 대한 자가포식 조절 유전자 발견

남연희 기자 / 기사승인 : 2021-11-18 17:54:01
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▲ 한국식품연구원 CI (사진=한국식품연구원 제공)

 

[메디컬투데이=남연희 기자] 국내 연구진이 자가포식(오토파지) 조절을 통한 비알코올성 지방간질환 치료의 핵심이 되는 전사인자 도출에 성공했다.

 

한국식품연구원 정창화 책임연구원(노화대사연구단) 연구팀은 비알코올성 지방간질환에 대한 표적 치료의 핵심이 되는 유전자 조절인자를 밝혀냈다.


오토파지(Autophagy)는 그리스어 ‘auto(자신의)’와 ‘phagein(먹다)’의 합성어로 벨기에 생화학자 크리스티앙 드뒤브가 명명했다. 이는 자가소화작용으로 성장인자 결핍, 저산소증, 영양분 결핍 등과 같은 스트레스 조건에서 오래되거나 손상된 유해물을 스스로 제거하여 세포 내 항상성을 유지하는 작용이다. 

 

이러한 작용을 통하여 세포의 젊은 상태를 오래 유지하는 것은 인간의 수명과 연관이 있을 것이므로 이러한 자가포식(오토파지)의 활성화에 대한 연구가 이어지고 있다. 또한, 오토파지 기능이 손상되는 경우 암, 신경퇴행성질환, 대사장애와 같은 질환을 유발할 수 있기 때문에 생체 내 오토파지 조절의 중요성이 강조되고 있다.
 

비알코올성 지방간질환은 전 세계적으로 24%의 유병률을 가지는 주요 만성 간 질환으로 과도한 지방 축적으로 발생한다. 단순한 지방간에서 간섬유화, 간경변을 거쳐 간암으로까지 이어질 수 있기 때문에 예방과 치료가 중요하며 이러한 비알코올성 지방간질환을 치료하는데 다양한 치료 표적이 연구되고 있으며, 그 중 하나로 오토파지가 대두되고 있다.

비알코올성 지방간질환은 간 내에 중성 지방이 과다하게 축적되어 있는 상태로 단순 지방증에서부터 비알코올성 지방간염 나아가 간경변증을 포함하는 개념이다. 비알코올성 지방간염의 경우, 환자의 10~29%는 10년 내 간경변이 발생되며, 간경변 환자의 4~27%는 간암으로 진행된다.

오토파지는 지방구 분해, 산화적 스트레스 및 염증을 감소시킴으로써 지방간을 완화할 수 있다. 그러나 지방간에서 오토파지의 명확한 기전에 대하여는 잘 알려지지 않아 정창화 책임연구원 연구팀은 이에 관하여 연구를 진행했다.


이전 연구에 따르면, 지방간에서의 자가포식(오토파지)은 오토파고좀(autophagosome)과 리소좀(lysosome)의 융합이 억제되거나 상위 조절자(포유류 라파마이신 표적 단백질: mTOR)의 활성이 증가됨에 따라 자가포식 활성이 감소된다고 알려져 있었다.
 

그러나 이번 연구 결과, 장기간 고지방식이 급여를 통하여 유도된 지방간 조직에서는 리소좀 활성의 감소는 미비했다. 이에 자가포식(오토파지) 활성 감소의 주된 원인은 오토파지 관련 유전자의 발현 감소로 판명되었다.
 

이에, 지방간 조직에서 자가포식(오토파지) 관련 유전자의 발현 감소에 관여하는 조절인자를 구명한 결과, 지방간 조직에서 유의적으로 감소하였던 자가포식(오토파지) 유전자인 Ulk1을 표적으로 하는 마이크로RNA(Mir)214-3p와 전사인자 Hnf4α를 도출했다.


특히 Mir214-3p는 직접 전사인자인 Hnf4α의 발현을 조절하여 Ulk1의 전사를 조절하는 것으로 나타났으며, 실제로 간 조직에서 Mir214-3p의 발현이 억제될 경우, Hnf4α와 Ulk1의 발현은 증가되고 지방간이 완화되는 것을 확인했다.
 

식품연 황진택 식품기능연구본부장은 "이번 연구는 비알코올성 지방간질환에서 자가포식이라는 오토파지 활성의 저하가 관련 유전자 발현의 감소임을 확인하였음은 물론, 이에 관여하는 인자를 직접적으로 밝혀내었다는 데 큰 의미가 있다"고 말했다.


이어 "향후, 본 매커니즘을 통하여 비알코올성 지방간질환에서 자가포식을 조절할 수 있는 중요한 중재자로서 마이크로RNA가 비알콜성 지방간질환을 완화할 수 있는 새로운 치료 방법으로 제시될 수 있을 것으로 본다"고 전망했다.

 

한편 이번 연구는 국제 학술지 Autophagy(IF 16.016) 저널에“Mir214-3p and Hmf4a/Hnfα reciprocally regulate Ulk1 expression and autophagy in nonalcoholic hepatic steatosis”라는 제목으로 게재됐다.

 

메디컬투데이 남연희 기자(ralph0407@mdtoday.co.kr)

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